生理药动学模型的研究与应用进展(4)
由于纳米颗粒经常用于包封小分子药物以改善其组织分布,因此根据可测量的药物颗粒性质建立PBPK 模型,预测纳米颗粒的体内处置,指导纳米药物的设计和优化,有效预测药物的PK、功效和毒性[27]。
4.7 药品监管领域
PBPK 模型的广泛应用有效促进了新药审评的相关决策的出台。近几年,欧洲药品管理局( EMA) [28]和美国食品药品管理局( FDA) [29]分别发布了关于PBPK 模型的指南草案,突出了如今PBPK模型在制药行业的快速发展。新药审评中,PBPK建模主要用于DDI 和儿童用药研发两个方面。
Shebley 等[30]总结了过去几年向监管机构提交审批的相关案例,发现大多数候选药物与DDI 有关,所涉及的药物主要影响CYP3A,也包括对CYP2C8 和CYP2C9 底物或CYP2C9 抑制药的DDI 预测。PBPK建模相关指南的出台为临床DDI 评价提供了重要的指导,同时进一步完善了新药物疗法的注册和审批。
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不足与展望
PBPK 模型的应用多种多样,已广泛应用于工业、学术和监管领域,但也有不足之处,由于建立模型需要较多的模型参数值,而这些模型参数值的获得需要大量的实验测量,其成本较大,且有些物种的参数较难获得,所以并不总能建立科学可信的PBPK 模型。
另外,来自体外测定或计算机模拟的方法输入参数的变异性较高,与人体生理学相关的输入参数的精确值较低,物种体外-体内相关性较差且存在不确定性等问题限制了吸收预测、目标人群中的暴露预测和药物开发中DDI 风险评估等领域的应用[31]。
因此,随着药物相关知识的积累,努力改进体外试验,更好地了解影响药物暴露的因素及其在不同个体中的变异性,以及提高系统参数的可信度可以扩大PBPK 模型的应用范围。随着PBPK 模型的不断发展,以期最终达到个性化给药建议的目的,以提供安全有效、个性化的给药方案并避免不良的DDI。
文章来源:《CT理论与应用研究》 网址: http://www.ctllyyyyj.cn/zonghexinwen/2020/1012/369.html