生理药动学模型的研究与应用进展(3)
但也有研究表明AuNPs 有潜在毒性,如小鼠腹腔注射10 nm和60 nm 聚乙二醇涂层的AuNPs 会导致肝肾损害,而5 nm 和30 nm 涂层的AuNPs 引起的毒性则相对较低,另外,作为附着于纳米药物表面的生物分子,与生物体接触后形成的生物炭也表明AuNPs 的细胞毒性[14]。
为了对AuNPs 进行综合风险评估,Cheng 等[15]将PBPK 模型与剂量关系联系起来,预测药物表明不同厚度涂层的AuNPs 的人体暴露风险,优选AuNPs 给药剂量,该方法为AuNPs 在人体内的安全性评估提供了新的手段。
4.3 指导特殊人群用药
PBPK 模型可将药物在健康志愿者中的PK 行为外推至患病人群或特殊人群( 老人、儿童、孕妇及患有肝肾功能损害的患者) 以指导用药。Parrott等[16]建立PBPK 模型模拟奥司他韦及其活性代谢物奥司他韦羧酸盐在健康成人中的PK,通过改变影响药物PK 行为的年龄依赖性参数,成功预测其在儿童体内的PK 过程。此外,许多药物经肝脏代谢、肾脏排泄,因此器官损伤患者的用药安全也非常重要。
Rhee 等[17]构建了二甲双胍PBPK 模型,通过口服二甲双胍后在健康成人和老年人中获得的临床血药浓度数据来优化和验证该模型,然后推测并比较其在肝肾功能损害患者体内的PK。由于二甲双胍主要经肾脏排泄消除,所以PBPK 模型可以很好地预测肾脏清除率变化对药物PK 的影响。
4.4 评价药物-药物相互作用( drug-drug interactions,DDI)
治疗疾病时多种药物的共同给药增加了DDI,会显著影响患者的用药安全性,因此在用药前对DDI 进行风险评估是非常重要的。DDI 由共同给药引起药物ADME 性质的变化,其机制通常涉及药物代谢酶( CYP450) [18]、转运蛋白( P-gp,OATP) [19]或两者的共同作用。
在预测总清除率时, IVIVE 和AS难以确定代谢酶和转运蛋白的表达量、亲和力和特异性的变化,Patilea 等[20]提出的扩展清除率模型可以确定代谢酶或转运蛋白是否会影响药物在人体中的PK、组织浓度以及DDI,从而弥补IVIVE 和AS 方法的缺陷。此外,PBPK 模型可以通过评估个体间的变异性,如年龄、性别、种族和遗传多态性,研究药物在虚拟群体中个体DDI 的程度,同时也可以研究给药途径等因素对DDI 变化的影响[21]。
抗肿瘤药物与抗逆转录病毒药物共同给药可能存在DDI,合理的评估可能发生的DDI,进而调整用药剂量可以显著优化HIV 感染者的抗肿瘤治疗。Moltó 等[22]使用PBPK 模型模拟抗逆转录病毒药物( 地瑞纳韦、利托那韦、依非韦伦和依曲韦林) 与抗肿瘤药物( 厄洛替尼和吉非替尼) 之间的DDI,比较使用和不使用抗逆转录病毒药物的厄洛替尼和吉非替尼的PK,从而给出剂量调整策略。
结果发现地瑞纳韦和利托那韦增加了抗肿瘤药物的血药浓度,而依非韦伦和依曲韦林减少其血药浓度。所以给药剂量可以调整为使用地瑞纳韦或利托那韦时减少厄洛替尼和吉非替尼的剂量,或与依曲韦林同用时增加剂量,而即使厄洛替尼或吉非替尼剂量加倍,依然存在与依非韦伦的相互作用。
4.5 预测口服药物吸收
口服药物的吸收过程较复杂,受药物溶解度和渗透性、胃肠道pH 和食物效应等因素的影响,所以通过体外数据建立口服药物的PBPK 模型来评估候选药物的口服吸收效率就显得尤为重要。口服药物PBPK 模型在预测口服药物PK、指导药物剂型选择和配方优化以及研究胃肠道pH 和饮食对药物的影响方面很有意义[23]。
Liu 等[24]建立PBPK 模型预测口服药物多巴胺D3受体拮抗药YQA-14 的PK 行为,以评估其作为临床候选药物的可能性,结果表明在一定范围内减少给药剂量会增加药物的生物利用度。口服药物的吸收依赖于药物的特定性质如溶解度和渗透性等,PBPK 模型也可以通过改变药物特定参数推测出药物在人体内充分吸收的颗粒粒度以指导用药。
此外,PBPK 模型可研究胃肠道pH 和食物对药物生物利用度的影响,pH 的改变主要影响固体药物在特定隔室中的溶解度,食物会影响胃肠道转运、胃液pH和食物-药物的直接相互作用,且胆汁分泌物有助于亲脂性药物的溶解和渗透,使得PBPK 模型成为预测药物在人类禁食和进食状态下如何吸收较合适的手段[25]。随着研究人员对口服药物吸收过程的理解增多,PBPK 模型预测PK 的能力也将提高,为制药行业新药的开发提供了更好的工具。
4.6 预测纳米颗粒的处置
纳米颗粒具有可以改善小分子药物的PK 特征、组织靶向性和拓展治疗窗等优点,但体内处置过程较为复杂。与小分子药物不同,纳米药物的理化性质进入体内立即发生变化,代谢主要发生在单核吞噬细胞系统而不是肝细胞,以及组织分布通常受对流控制而不是扩散控制等复杂的转运过程[26]。
文章来源:《CT理论与应用研究》 网址: http://www.ctllyyyyj.cn/zonghexinwen/2020/1012/369.html